奥智哉さんは2020年に俳優デビューして以降、JUNON編集部が推したい『ネクストブレイク2022』に選出された俳優。本作がドラマ初主演となります。本作ついてはコメントで「素敵なキャスト、スタッフみんなで誠心誠意を込めて作った作品になっています。原作ファンの方々には“どうやって実写化しているのか”を早く見ていただきたいですし、はじめての方には衝撃の結末を早く味わっていただきたいです」と手応えを明かしました。

一方、映画『るろうに剣心』シリーズや『ゴジラ-1.0』など数多くの話題作に出演する青木さんは、本作について「原作を未読の方も既読の方も、“あのシーン”にはシビれるはず！　さあ、ナポレオンもびっくりの『十角館の殺人』お楽しみあれ！」と自信をのぞかせました。

また、その他のキャストも発表され、江南をいつも気にかけているアパートの大家・松本邦子役を濱田マリさん。“十角館”で起きた事件の真相を追う刑事であり、潔の実の兄・島田修役を池田鉄洋さん。悲惨な事件が起きた青屋敷の元・庭師で、現在は行方不明となっている吉川誠一役を前川泰之さん。中村青司の妻であり青屋敷で謎の死を遂げた中村和枝役を河井青葉さん。行方不明となっている吉川誠一の帰りを本土で待つ、妻・吉川政子役を草刈民代さん。中村青司の実の弟であり、島田の友人である中村紅次郎役を角田晃広さん。そして、青屋敷と十角館を設計した天才建築家であり、青屋敷で死亡したとされる中村青司役を仲村トオルさんが演じます。